Qu’est-ce que le scale-up en biotechnologie ?

Introduction : de la preuve de concept à l’usine, un chemin semé d’embûches

Dans le domaine des biotechnologies, passer d’une expérience réussie en laboratoire à une production à grande échelle ne se résume pas à changer de cuve. Ce processus, appelé scale-up ou montée en échelle, est une étape clé qui réserve souvent son lot de surprises. Il nécessite non seulement des compétences et une expertise spécifique, mais aussi du matériel de pointe. Il doit également tenir compte de règles strictes ainsi que de contraintes économiques et réglementaires.

Mais alors, qu’est-ce que le scale-up, concrètement ? À quoi sert-il ? Quelles sont ses principales étapes, ses enjeux et ses risques ? Cet article vous explique tout pour mieux comprendre comment ce moment clé de l’industrialisation en biotechnologie.

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Qu’appelle-t-on « scale-up » en biotechnologie ?

Le scale-up, ou montée en échelle, désigne l’ensemble des opérations visant à reproduire un procédé développé en laboratoire, souvent à l’aide de petits bioréacteurs (de quelques millilitres à quelques litres) dans des conditions qui ne reflètent pas encore la réalité de la production industrielle.

Cette étape concerne à la fois le procédé de production en fermenteur « Upstream Processing » et le traitement du produit obtenu après la culture « Downstream Processing« .

En biotechnologie, cela concerne par exemple :

• la fermentation microbienne (impliquant des bactéries, des levures ou des champignons),
• la culture cellulaire (principalement des cellules végétales ou animales) ,
• les procédés biochimiques ou de transformation enzymatique, comme l’hydrolyse de la cellulose ou du lactose.

L’objectif ? Obtenir les mêmes performances techniques et qualité de produit à une échelle de plusieurs centaines ou milliers de litres… ce qui est loin d’être facile.

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Pourquoi le scale-up est-il si critique ?

Contrairement à une idée reçue, le scale-up ne consiste pas simplement à multiplier les volumes. Les conditions physico-chimiques, les flux, les temps de séjour, les transferts de masse ou de chaleur ne suivent pas des lois linéaires. Il s’agit donc d’un changement d’échelle multidimensionnel, avec un fort impact sur :

• la reproductibilité et la robustesse du procédé,
• le rendement,
• la qualité finale du produit,
• la viabilité économique du procédé,
• la gestion des effluents.

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Quelles sont les grandes étapes du scale-up ?

Le processus de scale-up suit généralement une logique en plusieurs phases, avec des paliers d’échelle permettant de valider les performances à chaque étape.

1. Phase laboratoire (Proof of Concept)

• Échelle : millilitres à quelques litres
• Objectifs :
  • Valider un principe biologique (souche, enzyme, substrat, etc.)
  • Optimiser les paramètres clés (pH, température, temps, etc.)
  • Définir le choix des technologies utilisées pour le Downstream Processing (DSP).
• Outils : bioréacteurs de laboratoire, bilans massiques et bilans matières.

2. Scale-up pilote

• Échelle : 50 à 1000 litres (selon procédé)
• Objectifs :
  • Tester la robustesse et la transférabilité du procédé,
  • Identifier les points clés et verrous du procédé de production,
  • Ajuster les paramètres de fermentation (mélanges, transfert d’oxygène,..) qui diffèrent fortement du laboratoire,
  • Réduire les risques de contamination et tester différentes stratégies de conduite de procédé, tout en permettant des modifications rapides selon les résultats obtenus.
  • Acquérir une expertise précieuse sur le comportement du procédé à grande échelle, facilitant ainsi le transfert vers la production industrielle,
  • Produire suffisamment de biomasse ou de produit pour réaliser les essais de procédé en aval « Downstream Processing » avec des outils pilotes représentatifs des technologies industrielles,
  • Valider la faisabilité technique et économique du procédé complet et produire des échantillons pour les tests applicatifs.
• Outils : halle technologique avec équipements modulables.

3. Pré-industrialisation

• Échelle : 1000 à 10 000 litres et +
• Objectifs :
  • Vérifier la robustesse et la reproductibilité du procédé,
  • Préparer les dossiers réglementaires,
  • Réaliser des lots tests (pré-séries).
• Outils : plateformes semi-industrielles, simulateurs industriels de prédiction.

4. Industrialisation

• Échelle : production en continu ou en batchs industriels
• Objectifs :
  • Produire à coût maîtrisé
  • Répondre aux normes qualité et sécurité
  • Assurer l’intégration dans la chaîne logistique

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Quels sont les principaux défis techniques du scale-up ?

Le scale-up en biotechnologie est un exercice d’équilibriste entre biologie, ingénierie et économie. Voici les principaux défis rencontrés par les équipes R&D et procédés :

Maintenir la performance biologique

• Croissance cellulaire, expression protéique ou rendement enzymatique peuvent chuter à grande échelle
• Risques liés à l’oxygénation, au mélange (formation de gradients), aux contraintes mécaniques

Maîtriser les phénomènes de transfert

• Transfert de chaleur : les grands volumes posent des défis en termes de refroidissement
• Transfert de masse : aération, mélange.

Adapter les étapes de purification

• Le downstream processing (filtration, centrifugation, chromatographie…) doit être compatible avec le volume, sans perte de qualité et avec un minimum de perte de matières.

Optimiser les coûts

• Le procédé doit être rentable à grande échelle : matières premières, énergie, maintenance…
• Simulation technico-économique indispensable

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Comment sécuriser un projet de scale-up ?

Face à la complexité du scale-up, plusieurs leviers permettent de minimiser les risques et de gagner en efficacité :

Collaborer avec une halle technologique

Disposer d’un environnement pilote équipé tel que celui d’ATV, présente de nombreux avantages.

Cela permet non seulement d’accéder à des équipements semi-industriels modulables, mais aussi de mobiliser des compétences spécialisées pour réaliser des essais dans des conditions proches de la production réelle.

Cette étape offre la possibilité d’ajuster et d’optimiser les procédés, tout en évitant investissements lourds liés la construction d’une usine complète.

Réaliser des études technico-économiques précoces

L’analyse de la rentabilité, des coûts d’opération et de la faisabilité réglementaire dès la phase pilote est cruciale pour :

• convaincre les investisseurs,
• orienter les choix de technologies,
• préparer la phase industrielle.

S’appuyer sur une équipe pluridisciplinaire

Le succès d’une montée en échelle repose sur une coordination fine entre biologistes, bioingénieurs, automaticiens, spécialistes en qualité et réglementaire, etc. Une gouvernance projet solide et des échanges fluides sont indispensables.

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Exemples concrets de scale-up réussis

Pour illustrer, voici deux cas d’usage anonymisés issus de projets menés dans notre halle technologique :

Cas n°1 – Ingrédient cosmétique par fermentation

• Objectif : développer le procédé de production de l’échelle laboratoire (bioréacteur de 5 L) à une échelle de production (bioréacteur de 4000 L)
• Défis : maintien des rendements, de la productivité, transfert du procédé dans des conditions industrielles (milieu de culture, stérilisation, transferts en oxygène…)
• Résultat : réduction du time-to-market de 9 mois, validation par un grand groupe européen

Cas n°2 – Protéine fonctionnelle pour alimentation animale

• Objectif : industrialiser un process enzymatique développé à l’échelle de la start-up
• Défis : mise en conformité réglementaire et réduction des coûts de purification
• Résultat : production d’un lot industriel permettant une levée de fonds finalisée

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Conclusion : une étape incontournable pour industrialiser l’innovation

Le scale-up n’est pas qu’une affaire de cuves et de pompes. C’est une discipline à part entière, au croisement de la science, de l’ingénierie et de la stratégie industrielle. Mal maîtrisé, il peut faire échouer les projets les plus prometteurs. Bien préparé, il permet de transformer une innovation de laboratoire en un produit concret, compétitif et durable.

Chez ATV, nous accompagnons les start-ups et industriels dans ce passage clé de la R&D à l’industrialisation, grâce à notre expertise et à notre halle technologique de 8 000 m². Pour en savoir plus sur notre accompagnement, contactez-nous ici.